Современные достижения в понимании нарушений в организме открывают двери для создания целевых фармацевтических средств, направленных на лечение конкретных заболеваний. Подобно тому, как инженеры разрабатывают машины для выполнения заданных задач, фармацевты сегодня могут создавать препараты, способные оказывать предусмотренное влияние на организм.
Смотря на аптечные сети, создается впечатление, что существует множество видов медикаментов, количество которых постоянно растет. Реклама часто внушает, что практически любую болезнь можно излечить с помощью новейших медицинских препаратов. Однако многие не осознают, что разные бренды порой выпускают одно и то же действующее вещество, лишь меняя название и упаковку. Например, можно встретить аспирин с ароматами арбуза или моркови. К сожалению, подобные новшества не способствуют реальной борьбе с заболеваниями. На практике же новых медпрепаратов, содержащих ранее неизвестные активные компоненты, появляется в мире всего лишь несколько десятков в год.
«Пули» Пауля Эрлиха
В начале прошлого века медики вынуждены были полагаться на препараты, которые не имели специфического воздействия и только смягчали симптомы, позволяя организму самостоятельно справляться с болезнью. Существенный прорыв в этой области произошел в начале XX века благодаря Паулю Эрлиху, который в 1908 году был удостоен Нобелевской премии за свои достижения в иммунологии. Работая с методами окраски гистологических и микробиологических образцов, он обратил внимание на тот факт, что одна и та же химическая молекула способна эффективно связываться с определенными клетками, игнорируя остальные. Это открыло ему путь к пониманию принципа специфического взаимодействия (метафору «ключ — замок»), служащего основой современной биологии. Эрлих предположил, что можно найти молекулу, которая будет воздействовать на определенную биологическую мишень (например, убивать бактерии или раковые клетки), не затрагивая другие структуры. Такие молекулы он назвал «магическими пулями». Благодаря этому подходу в его лаборатории стали целенаправленно искать лечебные вещества для разных заболеваний. Таким образом, было создано успешное средство против сифилиса, которое использовалось на протяжении многих лет. Также были разработаны специфические лекарства для лечения малярии и сонной болезни, действующие на возбудителей, уничтожая их одноклеточные формы — трепаносомы и малярийные плазмодии.
Выбор цели
Многие полагают, что создание лекарств — прерогатива научных институтов и университетов. Однако это верно лишь отчасти. На самом деле разработкой конкретных медикаментов занимаются обычно крупные фармацевтические компании. Безусловно, научные исследования о причинах заболеваний, проводимые в научных центрах, являются основой для создания новых препаратов. Эти данные публикуются в специализированных научно-медицинских изданиях. Часто аналогичные исследования одновременно ведутся несколькими группами учёных, но первооткрывателем считается тот, кто первым опубликует свои результаты. Публикация промежуточных итогов на стадии разработки лекарства считается плохим тоном, ведь это можно сравнить с утечкой секретной информации. Примечательно, что весь процесс создания нового медикамента, начиная с его разработки и заканчивая его легальным выходом на рынок, может стоить разработчику несколько миллиардов долларов — такие суммы недоступны даже для самых богатых университетов. Учитывая все расходы на испытания (как это требует законодательство на Западе) и на изучение веществ, которые в итоге не оказываются пригодными, финансовые затруднения могут задержать открытия на многие годы.
Чтобы привлечь финансовую поддержку, многие научные статьи завершаются многообещающими заявлениями: «Наши выводы касаются причин некой болезни и могут быть использованы в разработке лекарств против неё». Однако знание молекулярных основ проблемы не всегда подтверждает возможность создания эффективного средства. Знать, как происходят фазы Луны, недостаточно для того, чтобы на неё слетать. Так и фундаментальные исследования зачастую не дают немедленных результатов, которые можно запатентовать и в дальнейшем продать (поэтому их финансируют государственные и некоммерческие организации). Для фармацевтических компаний результаты таких исследований важны для определения целевой мишени — биомолекулы или другой структуры в организме, связанной с развитием той или иной патологии. Другими словами, разработка лекарства ведется не против абстрактного заболевания, а против определённой молекулы-мишени.
Химическая лотерея и молекулярный дизайн
Не всегда знаний науки достаточно, чтобы предположить, какая молекула будет воздействовать на конкретную биологическую мишень. В такой ситуации как раз и выступал Пауль Эрлих. В то время он не имел представления о молекулярных характеристиках болезнетворных факторов. Только Кемь были известны «виновники» инфекционных заболеваний. Эрлих сосредоточился на бледной спирохете — бактерии, вызывающей сифилис, который тогда не имел эффективного лечения. В итоге ему оставалось лишь методом проб и ошибок исследовать молекулы разной структуры, надеясь, что какая-либо из них покажет эффективность: лучший способ получить выигрышный лотерейный билет — купить весь тираж. В его лаборатории началась синтезация множества органических соединений и систематическая проверка их влияния на возбудителя болезни. И удача пришла сравнительно быстро: соединение под номером 606 оказалась эффективным и получило название сальварсан. Этот препарат стал первым действенным средством против сифилиса, применяемым многие десятилетия. В настоящее время процесс скрининга веществ уже не представляет такой трудности, как когда-то. Современные технологии позволяют протестировать десятки тысяч соединений за сутки, используя автоматизированные системы. Специальные роботы с невероятной скоростью капают проверяемые вещества в множество лунок планшетов, а автоматические измерительные устройства (ридеры) фиксируют результаты (есть/нет взаимодействие с целью) и записывают их в базы данных. Немногие соединения, демонстрирующие эффект (их назовут «хитами»), выбираются для последующих исследований.
Иногда применяют другой подход. За последние десятилетия благодаря усилиям учёных стали известны трёхмерные структуры множества биомолекул, в том числе тех, что могут служить мишенями для лекарств. Основываясь на собранных данных, можно предсказать структуру молекулы, которая будет эффективно взаимодействовать с конкретной биологической целью. Используя принцип взаимодействия «ключ — замок», учёные могут создать «молекулу-отмычку». Этот метод называется рациональным дизайном и был успешным, например, при разработке ряда химиотерапевтических препаратов против ВИЧ. Создание их происходило так: в обширных фундаментальных исследованиях детально изучали структуру ВИЧ-протеазы — белка, необходимого для формирования корректной структуры других вирусных белков. Поскольку ВИЧ-протеаза кардинально отличается от белков человеческого организма, она становится подходящей мишенью. После этого учёные «спроектировали» и синтезировали молекулы, которые, благодаря своей специфической структуре, могли бы взаимодействовать с ВИЧ-протеазой и блокировать её биологическую активность. В итоге “правильные” белки не образовывались, и вирус не мог размножаться. Именно препараты «антипротеазного» типа играют ключевую роль в сдерживании размножения ВИЧ у больных СПИДом, являясь одним из компонентов высокоактивной антиретровирусной терапии.
После выявления методом скрининга и рационального дизайна (или их сочетания) ряда молекул — кандидатов на роль лекарств, которые способны воздействовать на цель, начинается этап их углубленного исследования в лабораторных условиях. Это требуется, во-первых, потому что автоматизированные тесты могут давать ложноположительные результаты. Во-вторых, потенциальное лекарство должно обладать рядом дополнительных характеристик: способностью растворяться в воде, проникая в живые клетки (где находятся большинство мишеней), не проявляя высокой токсичности, не вызывая интенсивного иммунного ответа и медленно разрушаясь в кишечнике и кровеносной системе. Кроме того, если соединение демонстрирует активность в пробирке, это совершенно не говорит о том, что оно будет также работать в живом организме. Некоторые свойства будущих лекарств можно тестировать на клетках человека, выращенных в специальных условиях, например, проверять общую токсичность. Но лишь опыт на целиком организме может дать представление о том, как вещество всасывается в кишечнике, выводится через почки или метаболизируется в печени, переносится ли оно с кровью, не вызывает ли аномалий и не повреждает ли конкретные органы и ткани. Все это проверяется в ходе серии экспериментов на животных. В конечном итоге лекарство должно обеспечивать лечение всего организма, а не лишь одной клетки.
В яблочко
Ярким примером точно подобранной целевой мишени является фермент, который отвечает за расщепление жиров в пищеварительном тракте. На данный фермент воздействует один из препаратов для борьбы с ожирением. Важно, чтобы до момента взаимодействия с мишенью этот фермент не попадал в кровь через кишечник, что исключает большую часть сложностей, связанных с доставкой лекарства к заданной цели. Также значительно уменьшается вероятность возникновения побочных эффектов, так как молекула препарата не может достигнуть физиологических структур, имеющих критическое значение для организма. Это означает отсутствие нагрузки на печень и почки, а также отсутствие проблем, связанных с выведением вещества из организма. Вдобавок, выбранная болезнь идеально подходит под контекст: в развитых странах значительная доля взрослого населения сталкивается с избыточным весом, лекарства доступны без рецепта, а диагноз часто ставится самостоятельно на основе показаний весов.
Полигоны клинических испытаний
Даже в случае, если эффект от терапии подтверждается на лабораторных животных, это не дает полной уверенности в том, что аналогичный результат будет достигнут и у людей. Поэтому крайне важны клинические исследования. В цивилизованных странах наличие письменного согласия участников на участие в испытаниях является обязательным. Эти этические принципы были заложены Всемирной медицинской ассоциацией в 1964 году в так называемой Хельсинкской декларации. В соответствии с установленными правилами клинические испытания делятся на три фазы, каждая из которых охватывает все большее количество добровольцев.
На первой стадии проверяется, что исследуемый препарат не вызывает серьезных побочных эффектов. Параметры серьезности таких эффектов варьируются: для противораковых препаратов или средств от СПИДа допускается большее количество негативных реакций, ведь здесь некоторые побочные эффекты могут восприниматься как менее значительные по сравнению с риском прогрессирования опасных заболеваний. Далее исследуются процессы биохимических преобразований и выведения препарата из организма (изучаются фармакокинетика и фармакодинамика). Эта фаза позволяет подтвердить результаты, произведенные в экспериментах с животными, и определить максимально допустимые дозировки (которые, по сравнению с явно опасными для животных, обычно значительно ниже). Испытания этой стадии проводятся на здоровых добровольцах, риски для которых компенсируются финансово.
На второй стадии осуществляется оценка эффективности препарата: действительно ли он помогает. Здесь уже имеют значение участники с конкретной болезнью. Для установки эффективности препарата всегда сравнивают как минимум две группы пациентов: одна получает «кандидата в лекарства», другая — плацебо или стандартную терапию. Для исключения влияния субъективных факторов на результаты исследования такие испытания проводятся в слепом формате: пациент не осведомлен о своей группе. Более того, и медицинский персонал, не являющийся наблюдателями, также не должен видеть, что получает какой пациент («двойные слепые испытания»). Сохранение тайны в процессе эксперимента оправдано по нескольким причинам. Во-первых, личная заинтересованность может негативно повлиять на результаты, а беспокойство медиков о состоянии тех, кто получает плацебо, может привести к созданию лучших условий для них, что также искажает достоверные результаты.
Когда эффективность препарата официально подтверждается, начинается третья стадия — подбор дозировки и схемы применения нового лекарства, а также детальное исследование побочных эффектов. Эти исследования проходят на массовых группах пациентов и на протяжении длительного времени.
Чем больше пациентов участвует в испытаниях, тем точнее становятся итоговые выводы. При малом количестве участников различия между контрольной и экспериментальной группами могут быть незначительными из-за случайных индивидуальных факторов. Главным вызовом для клинических испытаний на второй и третьей стадиях является поиск достаточного количества подходящих пациентов в сжатые сроки. За последние десятилетия число людей из развитых стран, готовых участвовать в таких исследованиях, заметно сократилось. Таким образом, наблюдается переход клинических испытаний из богатых стран (таких как США, Япония, Западная Европа) в менее обеспеченные: здесь и оплата труда медработников ниже, и получение согласия участников происходит легче, а законы, регулирующие проведение таких испытаний, зачастую менее строгие или совсем отсутствуют. В настоящее время примерно 40% клинических испытаний проходят в странах, где не сосредоточены крупные разработчики новых препаратов.
На каждом этапе разработки определенного лекарства отбирается довольно значительная доля исследуемых веществ. Большинство «кандидатов», найденных в ходе скрининга и отобранных из десятков или сотен тысяч соединений, оказываются несостоятельными по различным причинам. Шанс стать новым лекарственным средством получают лишь около одного кандидата из тысячи. Однако предположим, что фармакологическая компания все же смогла обнаружить эффективное вещество: серьезные побочные эффекты не выявлены, и мощная бюрократическая структура предоставляет разрешение на реализацию нового препарата (в США, например, этим занимается Food and Drug Administration, в Европе — Европейское агентство по лекарственным средствам). Время пожинать плоды. Процесс создания лекарства можно сравнить с разработкой программного обеспечения: сначала это дорогостоящая и кропотливая работа, а затем продукт можно тиражировать почти без затрат.
Однако даже после выхода лекарства на рынок производитель не может расслабиться полностью: необходимо собирать и анализировать отзывы о побочных эффектах, проявляющихся при использовании препарата, например, среди определенных возрастных групп или у пациентов с сопутствующими заболеваниями. Независимо от масштабов клинических испытаний, некоторые аспекты могут остаться упущенными: если негативный эффект возникает с частотой один на 5000, скорее всего, он не проявится при тестировании на 300 участниках. Например, частые сообщения о сложных последствиях от передозировок определенных препаратов «от простуды» у детей первых лет жизни привели к тому, что в конце 2007 года ряд крупных фармкомпаний добровольно отзывали «детские» версии некоторых медикаментов с рынка.
Чернобыль в таблетках
Несмотря на все испытания и проверку безопасности, требуемую законодательством стран Европы, порой разрешения на продажу получают даже не безопасные вещества. Крайне яркий пример — талидомид. Это средство было разработано немецкой фармацевтической компанией Grünethal и прошло необходимые испытания, получив широкое применение в 1950—1960-х годах как снотворное и противорвотное средство для беременных, пока не было установлено, что его использование во время беременности приводит к рождению детей с серьезными врожденными аномалиями, такими как значительное укорочение или полное отсутствие конечностей. Прежде чем врачи и ученые приняли меры, на свет появилось около 10 000 детей с отклонениями. Соединенные Штаты избежали катастрофы: эксперт FDA Фрэнсис Олдхэм Келси не разрешила продажу талидомида в Америке, посчитав проведенные испытания недостаточно обоснованными, за что позже была удостоена специальной награды от президента Кеннеди.
Кто заказывает открытия?
Основная, хотя и не всегда единственная, цель, ради которой фармацевтические компании занимаются разработкой тех или иных препаратов — это извлечение прибыли. Без сомнений, в процессе выбора мишеней учитывается и польза для человечества. Тем не менее, разработка нового лекарства является бизнесом, потому решения принимаются на основании детального анализа и оценки потенциального рынка. Этот аспект приводит к тому, что разработчики часто упускают из виду, во-первых, редкие болезни, а во-вторых, заболевания, которые распространены в бедных странах. Например, инфекционные заболевания остаются одной из главных причин смертности на планете: от малярии ежегодно умирает свыше одного миллиона человек. В то время как фармацевтические компании сосредотачиваются на менее опасных, но широко распространенных в развитых странах недугах. В числе лидеров продаж 2006 года значится Lipitor — средство для снижения уровня холестерина (безусловно полезное, хотя можно было бы просто следить за питанием). На других позициях — средства от расстройств пищеварения, от ревматоидного артрита и от депрессии. Единственное средство среди 50 лидеров, относящихся к инфекционным болезням (вакцина против пневмококка), занимает лишь одну позицию. Недавний анализ глобального рынка показывает, что самый значительный неудовлетворенный спрос существует на новые препараты для лечения диабета. В числе наиболее востребованных также находятся лекарства против синдромов Альцгеймера и Паркинсона, гипертонии и других заболеваний.
Еще одним значимым фактором, влияющим на решение о начале разработки препарата, является наличие хорошо изученной и «доказанной» мишени. То есть следует точно установить, что конкретный белок, клетка или микроб играют критическую роль в развитии болезни, и влияние на них может улучшить состояние пациента. К тому же целевая структура должна быть «удобной» для разработки препарата. Желательно, чтобы она была легко доступна для взаимодействия с лекарством и отличалась от других структур организма, выполняющих важные функции, иначе препарат может повлиять и на них. Однако путь к настоящему открытию крайне труден и долг. В большинстве случаев разработчики «ищут под фонарем» — то есть там, где проще найти что-то.
Ситуацию пытается изменить «Инициатива по созданию лекарств против игнорируемых болезней» — некоммерческая организация, работающая совместно с ВОЗ, ЮНИСЕФ и фармацевтическими компаниями над разработкой лекарств, которые с точки зрения прибыли выглядят непривлекательными, но жизненно важными. Так, в 2007 году их усилиями был предложен новый недорогой препарат против малярии. В данной ситуации необходимость спасения человеческих жизней не шла ни в какое сравнение с потенциальной выгодой.
